成立仅6年多时间，君实生物屡屡拔得头筹：“全球首创”治疗肿瘤抗BTLA阻断抗体（TAB004或JS004）于今年4月获得美国食品药品管理局（FDA）的新药临床试验批件；2018年12月，拓益（特瑞普利单抗注射液）作为国内首个自主研发的抗PD-1单抗产品获批上市，并于2019年春节后开始在全国销售，让中国生物药企首次跻身全球大热的肿瘤免疫治疗领域；此前，君实生物还作为第一家本土企业率先取得了PCSK9单抗和BLys单抗在中国的临床批件。
这家中国创新生物药企何以一再摘得第一？让我们通过君实生物集研发、生产和商业化于一体的全产业链运营，了解“君实速度”。
让创新成为“有源之水”
2012底，君实生物诞生于上海张江药谷一间不到300平方米的实验室里，由几位海归科学家共同创立。张江药谷作为中国最早的生物医药产业基地，为几百家医药创新企业提供了梦想启航之地。
在公司创立之初，君实生物就决定要走一条真正的创新之路，成为一家以创新为驱动的跨国生物医药企业，为全世界患者提供效果更好、花费更低的治疗选择。“我们将以每年1~2个产品进入临床，5年后每年有1~2个产品进入市场、惠及患者的节奏推进管线产品的研发和商业化，始终保持创新企业的活力与生命力”，君实生物副总经理姚盛博士介绍说。
2014年前后，君实生物等一批本土创新药企率先走出国门，尝试在海外建立研发基地，紧跟国际生物医药领域的最前沿技术趋势。君实生物在中国上海、苏州和美国马里兰、旧金山设立了四个研发中心，形成全球一体化研发体系，由美国实验室负责初步高通量抗体的筛选、人源化、选择和优化，以及新靶点的筛选和抗体候选物的评估和选择，中国实验室负责后续的研发支持工作，实现高效、经济的可持续研发。
对生物制药企业来说，有能力进行药物前期开发的新靶点发现和验证，意味着更高的药物研究水平，更多的药物发现与成功可能性，更广泛的疾病领域覆盖范围……是真正意义上的“源头创新”。
以君实生物的第一个上市产品拓益为例，数以千计的候选物在层层筛选和验证中“过五关，斩六将”，从体外筛选到体外系统结合阻断，再到在肿瘤疾病模型上进行的体内功能性筛选，最终成就了具有独特治疗优势、高亲和力和强劲诱导内吞特点的创新药物。这样看来，拓益在面市时使用的宣传语“拓颖而出”，确实是很贴切的描述。
截至目前，君实生物的研发管线上共有19个产品，包括17项创新药、2项生物类似药，覆盖肿瘤、代谢病、炎症或自身免疫性疾病、神经性疾病等治疗领域。绝大多数产品由君实生物自己“源创”。“具备早期的发现和研发能力，我们的创新就是‘有源之水’，源源不断，可以有成百上千种新药潜能等待我们发掘”，君实生物管理层对公司的创新前景充满信心。
临床研究“以患者为先”
2018年12月17日，君实生物的抗PD-1单抗拓益获批上市，用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，并于2019年2月26日开始在全国30个省份进行销售。从实验室到患者手中，拓益只用了3年时间。这归功于本土临床团队的专业、受试患者的奉献、国家药品审评审批制度改革后的加速度，当然也少不了君实生物在临床试验设计时的胆大心细。
黑色素瘤被称为“癌中之王”，选择这个几乎是最恶性、最难治的肿瘤作为拓益的第一个适应证，君实生物勇气可嘉的背后是深思熟虑的结果。从药物研发角度，黑色素瘤在免疫疗法出现之前，对传统放化疗的应答率有限，而君实生物的使命是“解决未被满足的临床需求，实现病有所医”，决定了它迎难而上的选择取向。另外，根据抗PD-1药物的作用机制，一旦拓益被证明在黑色素瘤这块“试金石”上有效，则释放了一个有利信号——拓益治疗其他恶性实体瘤可能同样有效。
获批基于的临床试验数据显示，拓益的客观缓解率为17.3%，疾病控制率为57.5%，1年生存率为69.3%，完全不亚于同类进口药。这为时刻面对“失之毫厘，谬以千里”压力的君实生物医药人注入了一支“强心剂”，“这就是为什么我们现在针对几乎所有对中国患者有较大影响的瘤种，下大力气进行临床研究的原因。”姚盛博士介绍说。
截至目前，拓益已在中国、美国、新加坡等国家和地区开展了覆盖14个瘤种、共计30多项相关的临床试验。在14个关键注册临床试验中，鼻咽癌和尿路上皮癌已临近上市申报阶段，其他正在进行的临床研究包括了肺癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、黑色素瘤等适应证。
2018年3月，国家药监局正式受理拓益的上市注册申请，并将其纳入优先审评审批品种，从新药申请被受理到获批只用了9个多月时间。
“以患者为先”始终是临床试验的首要考虑因素。“我们的研究精神是秉持科学态度，以患者为先，即使出现不符合商业逻辑的情况，我们也愿意为患者的利益做出奉献，这是作为医药人的责任。”姚盛博士表示。
以近期荣登国际著名期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology），取得全球性突破的拓益与血管生成抑制剂阿昔替尼联合治疗项目为例，该项目针对拓益已获批适应证中的黏膜黑色素瘤人群，临床数据有效率超过50%。“当发现拓益在治疗国人高发的黏膜黑色素瘤方面尚有提升空间时，公司决定与中国研究者一起继续探索，为中国患者找到更有效的治疗方法。”姚盛博士说。对科学的不断追求有时也会带来意想不到的收获与机会，君实生物也通过这个项目摸索出了联合用药剂量，为后续开展的抗PD-1单抗联合治疗项目的成功奠定了基础。
为了在抗PD-1单抗疗效有限的适应证上取得进一步突破，君实生物一方面不断深耕自身产品管线，开发可与抗PD-1单抗产品联用的抗PD-L1、BTLA等新靶点药物，另一方面与和记黄埔、贝达药业等国内外创新药企开展合作，探索免疫治疗的联合疗法，以期让更广大的患者群体受益。
为提高可及性自建生产基地
2014年，君实生物苏州吴江生产基地破土动工，彼时拓益尚未进入临床试验。对于普遍成功概率极低的高风险医药创新企业，这个决定无疑非常大胆，甚至是冒险的。但回过头看，这的确是君实生物能够在不到6年的时间内快速建立起全产业链运营模式的关键一步。
“是否自建规模化生产基地，我们也犹豫了很久，毕竟产品还处于早期研发阶段。但从长远看，代工模式会让生产成本变得不可控，建厂可以在******程度上确保药物的可及性。”姚盛博士说。2019年1月7日，拓益公布亲民定价，每支240mg 7200元的价格刷新了抗PD-1类药物全球最低价，年治疗费用可低于同类进口药物的三分之一。
苏州吴江生产基地投产后承担了拓益的中试生产，同时为拓益在中美两地开展的临床试验提供试验用药，质量同时符合国内和国际多重标准。拓益在中国上市后，苏州生产基地继续商业化生产，产能达到3000升发酵能力。
考虑到未来抗PD-1药物获批适应证的扩展带来的患者需求增加，以及管线上其他药物的生产需求，2017年，君实生物启动位于上海临港的第二个单克隆抗体生产基地建设，并获得上海市战略性新兴产业项目支持。该项目占地约80亩，总建筑面积70000平方米，产能将提升至苏州基地的10倍，达到30000升发酵能力，并留有预留车间。预计在今年年底起陆续投产。
上海临港生产基地严格按照国际药品生产管理标准（cGMP）进行建造，引进国际一流的原液与制剂一次性生物加工设备，确保细胞培养、蛋白纯化、高精度无菌灌装过程中的高效稳定，通过全自动仓储及转运，在极端低温存储条件下处理大批量物料，并运用智能化全流程数据交互系统，实现实时管控，为药品质量保驾护航。
