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日前，Alnylam Pharmaceuticals宣布其靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）的在研RNAi药物givosiran，在用于治疗急性肝卟啉症（AHP）的3期试验ENVISION中，取得了积极顶线结果。Alnylam计划在今年年中完成向FDA递交的新药申请（NDA）和向欧洲药品管理局（EMA）递交的营销授权申请（MAA）。Alnylam治疗成人由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病（多发性神经病，polyneuropathy）的Onpattro（patisiran），是FDA批准的第一款，也是唯一的一款RNAi药物。鉴于givosira的优异表现，它有望成为第二款上市的RNAi新药。

AHPs是一种罕见的遗传疾病，其特征是可能危及生命的发作，并对患者日常功能和生活质量有负面影响，特别是那些有慢性衰弱症状的AHP患者。AHPs有四种亚型，分别为急性间歇性卟啉症（AIP），遗传性粪卟啉症（HCP），多样性卟啉症（VP）和ALAD缺乏性卟啉症（ADP）。AHPs是由于遗传缺陷，导致肝脏中血红素生物合成途径中的特定酶的缺失，进而引发具有神经毒性的血红素中间体氨基乙酰丙酸（ALA）与胆色素原（PBG）的积累。ALA被认为是主要的神经毒性中间体，导致疾病发作和发作间期的症状持续。此外，AHPs和治疗它的疗法带来的长期并发症可包括慢性神经性疼痛，高血压，慢性肾病和肝病，以及铁超负荷，纤维化，肝硬化和肝细胞癌。目前，还没有获得批准用于预防衰弱发作和治疗AHPS慢性症状的疗法。

Givosiran（ALN-AS1）是一款皮下注射的RNAi药物，靶向ALAS1 mRNA，用于治疗AHPs，包括AIP，VP和HCP。Alnylam的RNAi治疗平台生成的小干扰RNA（siRNA）分子，能通过高效、特异性、长期地沉默编码致病蛋白的mRNA，阻止致病蛋白的合成。这是一种革命性的方法，有可能改变患有罕见遗传病，心脏代谢，肝脏传染病和中枢神经系统/眼部疾病的人们的生活。

此外，使用Alnylam公司独有的增强稳定化学GalNAc偶联技术开发的givosiran，具有增强的药效和持久性，适合皮下给药。每月施用givosiran有可能持续显著地降低肝脏中ALAS1的表达水平，从而将神经毒性血红素中间体ALA和PBG降低至接近正常水平。通过减少这些中间体的积累，givosiran具有预防或减少严重和危及生命的发作的发生，控制慢性症状，以及减轻疾病负担的潜力。此前，givosiran曾获得欧洲药品管理局（EMA）的优先药品（PRIME）资格，欧盟和美国的孤儿药资格，以及FDA的突破性疗法认定。

由94名AHPs患者，其中包括89名AIP亚型患者参与的3期试验ENVISION，旨在评估givosiran治疗AHPs的有效性和安全性。在6个月的治疗期内，患者以1：1的比例随机分组，分别接受每月皮下注射givosiran（2.5 mg/kg），或安慰剂。试验的主要终点是复合卟啉症年发作率，即需要住院治疗，紧急医疗护理访问，或使用氯化血红素事件的年发作率。试验达到了其主要终点，将AIP患者的平均年发作率降低79％。试验还达到了9项次要终点中的5项，显著降低了AIP患者三个月尿ALA水平和6个月尿ALA水平；AIP患者6个月尿PBG水平；AIP患者给予血红素的年度天数；和AHP患者（包括AIP）的年发病率。ENVISION的完整试验结果在2019年4月举办在欧洲肝脏研究协会（EASL）国际肝病大会上公布。

Alnylam首席执行官John Maraganore博士说：“ENVISION取得的积极结果，是Alnylam史上又一个里程碑事件，它代表着我们推进RNAi疗法作为一类全新疗法的开创性的工作。值得一提的是，givosiran是第一款取得3期试验积极结果的GalNAc偶联siRNA药物，同时也是第二个体现Alnylam研发战略的丰硕成果，即专注于靶向经基因验证的致病蛋白，进而推动潜在高效药物的研发。Alnylam期待着givosiran能得到监管部门的青睐，作为我们第二个产品在全球上市。本次取得的积极3期结果是Alnylam迈向2020年度目标的重要一步。我们希望能建立一个产品种类繁多的、全球化的、有可持续增长性与深度并具的临床研发管线的、拥有可持续创新的强大产品引擎的公司。”

参考资料：

[1] Alnylam Announces Publication of Phase 1 Givosiran Data in The New England Journal of Medicine. Retrieved March 7, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190206005759/en/Alnylam-Announces-Publication-Phase-1-Givosiran-Data

[2] Heme Synthesis. Retrieved March 7, 2019, from https://allaboutblood.com/2017/08/03/heme-synthesis/

[3] 速递 | 显著降低急性肝卟啉症发作率，RNAi疗法临床结果获得发表. Retrieved March 7, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/W6ktMDrFzaLpsg_uVvyR8g