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Zafgen再遭毒副作用袭击
来源:     时间 : 2019-03-13

【新闻事件】:今天Zafgen宣布其二代metAP2抑制剂ZGN-1258因在大鼠造成肌肉损伤和其它不正常反应,因此将停止这个产品的IND申请。ZFGN说这些副作用在其它物种中没有发现、其它metAP2抑制剂也没有这个毒性。这可能是ZGN-1258这个化合物特有的脱靶毒性,不过空白对照组也发现这个毒性(但是否同样严重并没有细说),所以也有可能是实验操作有问题。去年ZFGN曾说ZGN-1258的IND数据除了一个因CRO操作问题的实验已经基本完成,估计就是指这个结果了。受此消息影响ZFGN在收盘交易中一度下滑35%。

【药源解析】:Zafgen一度是非常高调的公司,其一代metAP2抑制剂beloranib曾被评为可能改变世界的6个药物。但随着beloranib在临床试验中造成两人死亡而被放弃、公司在处理临床严重副反应事件中极度不透明,ZFGN股票比巅峰时的47美元已经跌的只剩零头了。另一个二代产品ZGN-1061本来令投资者看到一点东山再起的希望,但去年也因心血管担心被FDA叫停正在进行的二期临床试验。ZGN-1258只是个临床前资产,多数分析师并没有把它算在核心资产里面。今天下滑这么多主要是因为投资者质疑他们这个技术平台的稳固性,当然本周CMO的离职也起到雪上加霜的副作用。

Zafgen的平台是metAP2抑制剂,但这些分子都是含有高度活泼环氧乙烷的不可逆抑制剂。当然不是说环氧乙烷不能出现在药物分子中,但是这种不可逆抑制剂误伤其它蛋白的可能性确实高于可逆抑制剂。如果加上携带这个WMD的各种代谢产物,脱靶毒性确实是个不容忽视的风险。Beloranib的主要毒性是凝血障碍,ZGN-1258这个事件虽然可能是实验操作问题、但也不排除是又伤到一个新的吃瓜蛋白。对于抗癌药来说轻度脱靶活性可能可以容忍,但对于糖尿病和减肥来说任何微小的副作用都会被吊打。

当然Beloranib和ZGN-1258的******适应症是一种叫做Prader-Willi综合症(PWS)的特殊肥胖人群。PWS是一种罕见的遗传肥胖症,源自第15对染色体变异。患者食欲异常、时刻处于饥饿之中所以重度肥胖,带来各种生理、心理问题。PWS现在尚无批准药物,对普通肥胖病人非常有效的胃结扎手术对PWS患者也效果不佳,所以对副作用容忍程度可能高于普通肥胖人群。但是metAP2抑制剂显然不能逆转PWS、只能减轻体重,价值也不如全面改善PWS症状的治本药物。ZGN-1061是作为糖尿病药物开发,鉴于市场已有十几类药物、这个产品需要非常安全。

虽然有很多著名药物如阿司匹林、波立维、甲氰咪胍、青霉素都是不可逆抑制剂,但很长一段时间内药物化学家都尽量远离这个作用机制。道理很简单,如果你药物分子与靶点的结合能主要来自一个化学反应那么通常意味着与目标蛋白的特异结合只贡献很少一部分。单从活性角度看如果总活性足够并不应该斤斤计较多少来自特异结合,但是如果特异性结合贡献很少也意味着选择性不会太好。高度特异的可逆抑制剂都经常会有脱靶活性,共价抑制剂就更令人担忧。但随着最近几个共价抑制剂药物的成功、尤其是在激酶领域,大家对这个机制的警惕性有所下降。这还是一个危险的治疗方式,尤其是对于慢性疾病。

               

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